诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

如何守护网络课堂空间******

　　光明日报记者 常莹

　　近几年，网课已成为不可或缺的教学方式，不少学校通过会议软件、直播平台等开展教学活动。而以“网课爆破”为代表的网络暴力也开始入侵在线课堂，不少师生深受其扰。前段时间，河南新郑三中老师网课遭入侵后离世的消息引发广泛关注。这一事件将“网课爆破”一词推向公共视野。

　　日前，中央网信办印发《关于切实加强网络暴力治理的通知》，提出“建立健全网暴预警预防机制，强化网暴当事人保护，严防网暴信息传播扩散，依法从严处置处罚”，旨在切实加大网暴治理力度，进一步压实网站平台主体责任，健全完善长效工作机制，有效保障广大网民合法权益，维护文明健康的网络环境。

　　“网课爆破”究竟是什么？为何在网络课堂中出现？我们又该采取什么样的措施制止“网课爆破”，保障网课安全？记者就此展开了采访。

在内蒙古呼和浩特市赛罕区南门外小学，教职工在监控室里查看网课录制情况。新华社发

　　1.谁在扰乱教学秩序

　　新郑三中教师遭“网课爆破”的事件，让很多人开始警惕，教师也成了网络暴力的围猎对象。

　　遭受“网课爆破”的新郑三中老师的亲属介绍，该教师原在新郑三中教授历史课，一段时间以来，她的网课经常遭遇“入侵”和“爆破”。10月28日晚在上网课时，再次有陌生网友闯入网课直播间对其进行辱骂，干扰课件投屏，迫使该老师退出网课。两天后她被发现在家身亡，死亡证明鉴定为猝死。目前，当地公安、教育等部门正在介入处理调查此事。

　　“网课爆破”是如何实施的？记者调查发现，一场“网课爆破”往往有几位乃至十几位参与者，并非“恶作剧”般简单。

　　何为“网课爆破”，目前尚未有明晰的定义。根据已发生的案例进行归纳，“网课爆破”是一种恶意入侵网络课堂、扰乱网络课堂秩序的行为。当网课会议号和密码被泄露后，有些人有组织地“入侵”在线课堂，通过强行霸屏、刷屏发送骚扰信息，甚至辱骂师生、播放不雅视频等方式，恶意扰乱教学秩序。这些入侵课堂的人，在社交媒体上被称为“爆破手”。

　　“爆破手”通过社交媒体，有组织地发起一场场“爆破”，有些“爆破”来自学生本身，也有些来自明码标价的专业组织。有组织的“爆破”由知情人泄露网课时间和房间号码，专门的“组织者”下达“爆破令”后，参与者在固定时间集合“爆破”网课。根据已有报道，无论是内部泄露的学生，还是专门的“爆破手”，“网课爆破”的参与者以青少年学生居多。

　　《2021年全国未成年人互联网使用情况研究报告》显示，2021年我国未成年网民规模达1.91亿，未成年人互联网普及率达96.8%。未成年网民在网上遭到讽刺或谩骂的比例为16.6%；自己或亲友在网上遭到恶意骚扰的比例为7.0%。

　　数字时代，人们很难离开互联网，网络技术的不断革新也给了网络暴力发展的空间。复旦大学网络空间国际治理研究基地主任沈逸接受采访时指出：“‘网课爆破’并非普通的网络暴力，而是网络暴力向正常课堂教学活动的渗透，是一种新型网络暴力。目前，‘网课爆破’显示出两大新特点：第一，具备‘干扰性’特征，即试图阻断正常的网络沟通和交流，使授课无法继续进行。第二，具备‘暴力性’特征，即使用攻击性的语言、骚扰性的视频乃至违反公序良俗、带有人身攻击性质的不雅言辞，攻击特定的目标或泛化的非特定目标，以达到扰乱秩序的目的。”

一名上海小学生在家中上网课。新华社发

　　“网课爆破”这一恶意行为，经过互联网的放大传播，往往成了伤人利器。11月4日，中国政法大学教授罗翔发布视频称：“这种行为真的让人感到非常愤怒，因为同为教育工作者，我时常能够把自己代入进去。我在想，如果我面临类似的情境，会如何作为？”

　　“与网络暴力普遍表现为朴素正义感不同，‘网课爆破’表现为参与者在扰乱课堂秩序过程中的无理性狂欢，其参与者以青少年学生居多。”中国传媒大学主流融媒体研究中心主任唐远清接受采访时说，“网课爆破”对课堂秩序而言有着不可忽视的破坏性，给学生和老师都带来巨大的伤害。

　　2.缺乏应急预案与管理办法

　　互联网已成为当代未成年人重要的学习、社交、娱乐工具。以“网课爆破”为代表的网络暴力行为是如何蔓延和发展起来的？

　　网络的匿名性是“网课爆破”存在的原因之一。“网络世界天然的治理难点在于，即便是引入了‘白名单’机制的软件，也不可能完全解决实名制问题。而即便解决了实名制问题，顶着‘数字化面罩’与他人交流的体验也完全不同于线下面对面交互的体验，人们在不使用真实身份时更容易肆意释放内心的极端情绪。”沈逸说。

　　“教师在操作层面的水平不同，对网络熟悉程度也不同，这些都是不可忽略的因素。与此同时，校方和平台方在预案预警方面缺乏相应的响应机制。”唐远清如是说。

　　沈逸也表示，“教学行为自线下向线上的大规模转移，是在新冠肺炎疫情暴发的大背景下开始的，所以也是在缺少事前准备的前提下展开的，而对网课的管理，没有跟得上网课的发展”。

广西东兴中学的学生在家上网课。新华社发

　　随着“网课爆破”现象不断浮出水面，其背后的组织化、黑产化的趋势值得警惕。沈逸阐述了自己的担忧：“我们需重视‘网课爆破’发展趋势。一是‘生态化’态势。一些参与的学生理所当然地认为，只要自己不喜欢某一门课，就可以找人进入课堂捣乱，他们并没有意识到做法的不正确性。二是‘组织化’态势。有一些依托社交软件形成的群体或圈层正在承接这些‘爆破’的订单。三是‘流量化’态势的前兆。某种程度上，‘网课爆破’已经具备了‘流量化生存’的前兆。所谓‘流量化生存’，即通过获取流量来提升或真实或虚幻的影响力，为此不惜游走在违反公序良俗或法律法规的边缘。四是网络暴力的参与者能够从对正常社会活动秩序的扰乱、冲击和破坏中获得所谓的成就感、归属感和宣泄负面情绪的快感。”

　　3.维护网课秩序仍需多方发力

　　“网络课堂作为学校进行教育教学活动的重要场所，其教学质量必须得到保证。‘网课爆破’的治理，需要多方面的合力：公安机关依法打击破坏网络课堂秩序的违法犯罪行为，依法惩治形成有效震慑；学校要重视对学生的引导和教育，也要加强对老师应对网课突发事件能力的培训；有关部门要通过健全监管监督机制，促进平台履行主体责任。”唐远清说。

　　目前，多个网络会议平台已有相关应对措施，开展巡查和处理，清理掉了相关违规内容并封禁了部分违规账号，并对“网课爆破”设立相应阻止功能。例如，腾讯会议提供了多种会前、会中、会后的权限设置方式，保障在线课堂安全性，满足课堂、研讨会、答辩等多种场景的教学需求；在钉钉，老师可通过设置‘仅主持人可邀请成员’，限制参会学生把会议号分享给陌生人。目前，记者在一些社交平台上搜索，发现此前以“网课爆破”为关键词活跃的部分社交小组已无搜索结果。

　　与此同时，校方也行动起来，努力做好预防预警和事后处理工作。部分地区教育部门已关注到“网课爆破”情况频现，并要求学校采取措施加强在线课堂安全，包括实名授权学生进入，要求每个学校设置网络监控员，加强一线教师培训等。课堂之外，也要通过宣传、教育的方式，重点引导学生正确认识网络，养成良好上网习惯，遵守网络规则，规范自己在互联网上的言行。“整体网络环境是其中每一个个体互动建构的结果，每个人都要为自己在网络空间中的言行负责。预防‘网课爆破’不仅需要校方的努力，还需要政府从更宏观的层面提高治理能力、建设治理体系，为校方提供支持。”沈逸说。

宁夏银川市兴庆区第四小学教师通过线上平台为学生上语文课。新华社发

　　网络空间不是法外之地，维护网络课堂秩序，惩治网课暴力乱象，刻不容缓。罗翔表示，对于扰乱正常的工作秩序、教学秩序，现行法律提供了许多规制之道，无论是教育法、治安管理处罚法，还是刑法，都有相应的惩治措施。尤其是对公然侮辱他人，现行刑法第246条就规定了侮辱罪，以暴力方法或其他手段公然侮辱他人，情节严重的，最高可以判处3年有期徒刑。

　　近几年，网络安全法、个人信息保护法、电子商务法以及有关司法解释等，都对打击网络水军、治理网络暴力等问题提供了强有力的法律支撑。在今年的网暴专项整治行动当中，重点网站平台累计拦截涉攻击谩骂、造谣诋毁等信息6541万余条，处置违法违规的账号7.8万个。在去年11月份正式实施的《中华人民共和国个人信息保护法》中，明确提到了要加强重要互联网平台的义务，以及强化侵犯个人信息的惩罚机制和力度。

　　日前，中央网信办印发的《关于切实加强网络暴力治理的通知》指出，网站平台要根据自身特点，建立完善紧急防护功能，提供一键关闭陌生人私信、评论、转发和@消息等设置。用户遭遇网暴风险时，网站平台要及时发送系统信息，提示其启动一键防护，免受网暴信息骚扰侵害。在网站平台评论、私信等位置设置网暴信息快捷投诉举报入口，简化投诉举报程序，网站平台对于明确为网暴信息的应在第一时间予以处置。向用户提供针对网暴信息的一键取证等功能，方便当事人快速收集证据。坚持最有利于未成年人的原则，优先处理涉未成年人网暴举报。

　　“营造清朗的网络空间，认清‘网课爆破’的本质与危害，保障网络课堂的安宁，筑牢校园网络安全防火墙，离不开多方发力，久久为功。”唐远清说。

　　《光明日报》（ 2022年12月20日 07版）